肺炎球菌是腦膜炎、菌血癥、肺炎和中耳炎的主要致病菌之一，可引起侵襲性肺炎球菌疾病，特別是5歲以下兒童、老年人和肺炎球菌感染風(fēng)險(xiǎn)增加的人群，因此，多糖疫苗和結(jié)合疫苗的研發(fā)和應(yīng)用對(duì)預(yù)防以上疾病發(fā)揮了重要作用。

隨著美國(guó)惠氏公司的7價(jià)及13價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗的研發(fā)和上市，解決了肺炎球菌多糖疫苗對(duì)于免疫系統(tǒng)處于發(fā)育階段的嬰幼兒（特別是2歲以下）人群的免疫原性不足的問(wèn)題。

目前，業(yè)界對(duì)于13價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗的臨床研發(fā)愈加關(guān)注，國(guó)內(nèi)已有多家企業(yè)或機(jī)構(gòu)陸續(xù)申請(qǐng)并按新疫苗獲準(zhǔn)開展臨床試驗(yàn)。盡管正在研發(fā)的13價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗型別與已上市原研品一致，但由于每個(gè)結(jié)合疫苗存在處方/工藝、載體等差異，故在臨床研發(fā)階段的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)中提出需考慮并關(guān)注的如下相關(guān)問(wèn)題，供業(yè)界和相關(guān)研究人員參考。

1. 對(duì)照疫苗的選擇及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

按照相關(guān)法規(guī)和技術(shù)指導(dǎo)原則的要求，基于對(duì)照疫苗的可獲得性，候選新疫苗臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)建議以已上市的原研13價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗為對(duì)照，進(jìn)行免疫原性和安全性比較的非劣效設(shè)計(jì)及臨床相似性的可比性研究[1]。若已開展的7價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗為對(duì)照，按照2012年世界衛(wèi)生組織（WHO）立場(chǎng)文件的建議，“與7價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗進(jìn)行血清學(xué)指標(biāo)的評(píng)價(jià)和比較，在預(yù)防共同血清型方面體現(xiàn)出相似的免疫原性，而在預(yù)防額外的血清型方面也要達(dá)到十分理想的要求”[2]；在方案設(shè)計(jì)時(shí)注意統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)的科學(xué)合理性，額外的血清型應(yīng)滿足與共有血清型中最低血清學(xué)結(jié)果的非劣效假設(shè)；建議考慮按2、4、6月齡基礎(chǔ)免疫和18月齡加強(qiáng)的免疫程序進(jìn)行橋接試驗(yàn)[3]。

2. 免疫原性檢測(cè)方法和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

接種13價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗所誘發(fā)的抗體進(jìn)行定量測(cè)定和功能評(píng)價(jià)的兩種最重要的血清學(xué)方法，分別為定量測(cè)定IgG的酶免疫測(cè)定法（enzyme immunoassay, EIA）以及抗體調(diào)理吞噬活性的測(cè)定法（opsonophagocytic activity, OPA）。EIA法雖然已經(jīng)完成了實(shí)驗(yàn)室分析方法的標(biāo)準(zhǔn)化，但抗體濃度和疫苗有效性之間的相關(guān)性在不同年齡段和不同的疾病間存在一定局限性。OPA方法的全球標(biāo)準(zhǔn)化尚未得到完全解決[2]。

對(duì)于候選新疫苗及其已獲上市許可的對(duì)照疫苗所共有的血清型，WHO已制定了非劣效性主要分析的血清學(xué)標(biāo)準(zhǔn)[2]：1）WHO參比檢測(cè)顯示血清型特異性IgG≥0.35μg/ml（或基于內(nèi)控檢測(cè)測(cè)得的其他有充分依據(jù)的閾值）的個(gè)體所占的比例；2）血清型特異性IgG幾何濃度比。建議將上述兩項(xiàng)作為共同主要指標(biāo)考慮。此外，在次要分析中，建議在對(duì)候選新疫苗和已獲上市許可的疫苗共有血清型的調(diào)理吞噬抗體效價(jià)進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注兩個(gè)疫苗血清型特異性幾何平均滴度比，并分析與相關(guān)型別特異性IgG的關(guān)系?？紤]到國(guó)內(nèi)肺炎球菌疾病流行病學(xué)數(shù)據(jù)有限和普遍存在的抗生素使用不規(guī)范等臨床實(shí)際問(wèn)題，建議同時(shí)關(guān)注候選疫苗和對(duì)照疫苗血清型特異性IgG≥1.0μg/ml的受試者比例差異。

3. 安全性監(jiān)測(cè)

盡管國(guó)外已上市同類產(chǎn)品積累了一定量的上市后使用的安全性數(shù)據(jù)，但作為國(guó)內(nèi)獨(dú)立研發(fā)的擬在嬰幼兒人群使用的候選新疫苗，由于載體、生產(chǎn)工藝和配方的差異獲得完整的安全性監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)（包括實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)）十分重要?；趥惱砗涂尚行缘目紤]，仍建議在早期探索性的臨床試驗(yàn)階段，按照已發(fā)布的《預(yù)防用疫苗臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則》[4]在2歲齡以上兒童和成人的包括實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)在內(nèi)的安全性監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)。

本文主要強(qiáng)調(diào)了目前針對(duì)13價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗擬用于嬰幼兒人群注冊(cè)臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)中對(duì)照疫苗的選擇、免疫原性評(píng)價(jià)和安全性監(jiān)測(cè)要求等問(wèn)題的分析和思考，未涉及方面可參考我國(guó)已頒布的技術(shù)指導(dǎo)原則和WHO正式公布的相關(guān)技術(shù)文件。

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以上觀點(diǎn)僅代表我們當(dāng)前的認(rèn)識(shí)，歡迎業(yè)界和研究者就上述問(wèn)題與我們溝通和討論，并提出建議。

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艾星：aix@cde.org.cn；

楊煥：yangh@cde.org.cn

參考文獻(xiàn)：

[1] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心. 疫苗臨床相似性研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）. 2015. http://www.cde.org.cn/zdyz.do?method=largePageid=226

[2]WHO. Pneumococcal vaccines WHO position paper (2012). Weekly epidemiological record, 2012.87.129-144.

[3]FDA. Pneumococcal 13-valent Conjugate Vaccine (Diphtheria CRM197 Protein) Pakeage Insert.,2015.www.fda.gov

[4] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.《預(yù)防用疫苗臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則》. 2004.www.sda.gov.cn/ws01/CL1616/83435.html.

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